Dirençli olgularda temel sorun genellikle volüm fazlalığıdır; bu nedenle hidroklorotiyazidden daha potent olan klortalidona geçiş antihipertansif etkiyi güçlendirir. GFR 40 ml/dakika altına düştüğünde tiyazidler yetersiz kalır ve mutlaka potent loop diüretikler kullanılmalıdır. Doz artışı da ek düşüş sağlayabilir.